治疗白癜风最好的医院 https://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析自身免疫性疾病是严重危害人类健康的慢性疾病。IL-17信号通路在自身免疫性疾病中起关键作用，而关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体-γt(RORγt)对Th17细胞的分化及IL-17的产生发挥着重要作用。小分子RORγt反向激动剂(RORγtinverseagonist)有效抑制IL-17信号通路进而调控免疫系统应答，对自身免疫疾性病的药物研发具有重大意义。小分子RORγt反向激动剂已逐渐成为国际上自身免疫性疾病药物研发的热点，极具开发潜力。近期，复旦大学王永辉教授团队通过深度挖掘RORγt反向激动剂背后的结构、活性与分子作用机制，首次将其分为“agonistlocktouched”和“agonistlockuntouched”两种类型（图1），为新型RORγt反向激动剂的精准研发提供了重要思路。图1.两种不同作用机制的RORγt反向激动剂。图片来源：J.Med.Chem.在过去的十年中，RORγt反向激动剂的研发取得了可观的进展，已有十多个候选药物进入了临床试验研究阶段，此外还有更多的化合物处于临床前研究阶段。更为深入的机理研究表明，RORγt反向激动剂具有不同的作用机制，这个可能会导致下游共调节因子招募行为及基因转录的影响存在差异。因此作者结合自己多年来的研究，详细分析了已报道RORγt反向激动剂的结构和作用模式，并将各种结合模式与生物活性联系起来，深入探索RORγt反向激动剂的结构与其作用机制之间的关系。“Agonistlock”（His-Tyr-Phe）的稳定结构是RORγt招募共刺激因子发挥转录活性的关键因素，RORγt反向激动剂直接或间接地与“agonistlock”相互作用，破坏其稳定结构，因此抑制RORγt转录，减少Th17细胞的分化和IL-17的产生。与“agonistlock”直接相互作用的反向激动剂称为“agonistlocktouched”RORγt反向激动剂；与“agonistlock”通过间接作用机制（如触发Leu、Met、Trp或水分子的运动机制）的反向激动剂称为“agonistlockuntouched”RORγt反向激动剂（图2）。作者采用所提出的基于“agonistlock”的RORγt反向激动剂分类方法，将已报道的作用模式和机制明确的RORγt反向激动剂进行归类总结。这一总结旨在为开发机制更明确、作用更精准的RORγt反向激动剂提供研究思路和理论基础。此外作者也提出，晶体学研究、通路下游共调节因子招募行为研究、分子动力学研究及化合物诱导的RORγt转录行为的研究对于深入了解RORγt反向激动剂的作用机制至关重要，目前相关研究还不够深入，值得进一步探究。图2.AgonistlocktouchedRORγt反向激动剂和agonistlockuntouchedRORγt反向激动剂机制示意图。图片来源：J.Med.Chem.这一成果近期发表在JournalofMedicinalChemistry上，文章的第一作者是复旦大学博士后孙囡囡（现为郑州大学直聘副研究员）。原文（扫描或长按